En Foco: Patricio Oyarzún

Inmunoinformática y diseño racional de vacunas de nueva generación

Las vacunas representan un verdadero triunfo de la ciencia y una de las mayores historias de éxito en salud pública. Su uso rutinario en todo el mundo ha permitido erradicar enfermedades infecciosas con alta tasa de mortalidad, como la viruela, y se está ad portas de terminar con la poliomielitis y el sarampión, que en el pasado eran comunes y mermaban severamente la población. Otras enfermedades cuya indecencia ha disminuido enormemente en la población gracias a la vacunación son la difteria, la rubeola, el tétanos, la varicela y la rabia. Los avances en los programas de inmunización son tan importantes que damos por sentado que estas enfermedades no representan peligro, sin embargo, sin las vacunas las epidemias causadas por muchas de estas enfermedades podrían reaparecer y llevar a un dramático aumento en el número de casos por enfermedad, discapacidad y muertes.

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Sin embargo, a pesar de estos grandes avances, aún permanecen numerosos patógenos contra las cuales no ha sido posible generar vacunas eficaces, especialmente si tenemos en cuenta el surgimiento de las denominadas enfermedades infecciosas emergentes y re-emergentes, tales como las ocasionadas por los virus de la influenza, SARS, virus del Ebola, virus Lassa, virus Hendra y Nipah, los que en su mayoría son transmitidos desde vectores animales a humanos (enfermedades zoonóticas). En Chile conocemos de cerca el caso del Hantavirus (Andes virus en Chile y Argentina), el cual es transmitido desde el ratón colilargo. Asimismo, recientemente se constató en Arica la presencia de mosquito que transmite el virus Zika (Aedes Aegypti), cuya infección en mujeres embarazadas ha sido asociada a daño cerebral en recién nacidos. Estas enfermedades se han multiplicado internacionalmente como consecuencia del cambio climático y la globalización, requiriendo de estrategias de vacunación avanzadas para inducir respuestas protectivas fuertes y duraderas, que hagan frente a los mecanismos de evasión de la respuesta inmunitaria que exhiben estos virus.

La mayoría de las vacunas tradicionales se basan en patógenos atenuados o inactivados. En los últimos años, sin embargo, los constantes progresos en inmunología molecular, tecnologías de ADN recombinante y técnicas de cultivo celular han promovido el desarrollo de una nueva generación de vacunas, más seguras y con la potencialidad de inducir respuestas inmunitarias más eficaces y duraderas. En este sentido , a fines del año 2015 se registraron dos hitos históricos: la autorización de la primera vacuna para la malaria (MosquirixTM), cuya aplicación fue autorizada por la OMS en algunas regiones de África, y de la primera vacuna contra el virus Dengue (Dengvaxia®), la cual se autorizó en México, Brasil y Filipinas. Ambas son vacunas de nueva generación que se desarrollaron tras décadas de investigación y ensayos clínicos, y que contribuirán significativamente a prevenir estas enfermedades.

En este contexto, mi línea de investigación se centra en el área del diseño racional de vacunas de nueva generación, de aplicación tanto humana como veterinaria. Se aborda la modelación biomolecular de interacciones entre péptidos virales y proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), como predictor de la capacidad de estos péptidos (epítopos) para activar células T e inducir respuestas inmunitarias celulares. En el caso de vacunas tradicionales, la efectividad se asocia mayormente a la respuesta de tipo humoral (basada en anticuerpos), pudiendo presentar baja capacidad protectiva contra patógenos intracelulares, como los virus, y de hacer frente a la variación genética de patógenos con elevada tasa de mutación (virus hipervariables). En este contexto, las vacunas de nueva generación basadas en epítopos de células T ofrecen una serie de ventajas potenciales, incluyendo la posibilidad de dirigir las respuestas inmunitarias hacia regiones conservadas e inmunodominantes del proteoma viral, el uso de múltiples epítopos que abarquen diferentes antígenos y subtipos virales, y la potencialidad de estimular selectivamente subpoblaciones de linfocitos T (citotóxicos o colaboradores). Se ha trabajado en la implementación bioinformática de un método predictivo de epítopos de células T, cuyo objetivo es facilitar el screening y descubrimiento de estas regiones en patógenos virales, las cuales puedan utilizarse en el desarrollo de nuevas vacunas. Un segundo aspecto que considera la investigación es la posibilidad de modelar la diversidad de genes MHC humanos (o HLA) en la población objetivo a vacunar. Recientemente se publicó el desarrollo de una herramienta computacional (Predivac) que además de considerar la predicción de epítopos de células T, también incorpora un algoritmo de optimización (algoritmo genético) para seleccionar epítopos que potencialmente maximicen la cobertura de la vacuna en la población objetivo. Este análisis es relevante como parte del diseño racional de vacunas, ya que las poblaciones humanas son genéticamente heterogéneas y los individuos expresan diferentes variedades alélicas de proteínas HLA, con frecuencias que pueden variar dramáticamente entre diferentes poblaciones étnicas, afectan la eficacia de las vacunas.

Actualmente se está trabajando en desarrollar e integrar estas herramientas computacionales en una plataforma inmunoinformática que modele integralmente las etapas del diseño racional de vacunas de nueva generación, considerando (i) la predicción de epítopos a partir de proteomas virales; (ii) la selección de éstos mediante algoritmos de optimización multi-objetivo y (iii) la construcción in silico de antígenos sintéticos o quiméricos a partir del pool de epítopos seleccionados. Esta herramienta bioinformática tiene especial interés para contribuir en el desarrollo de nuevas estrategias de vacunación contra patógenos virales emergentes, donde las poblaciones blanco pueden determinarse en relación a regiones geográficas definidas.

 

Patricio Oyarzún Cayo, PhD. Facultad Ingeniería y Tecnología, Universidad San Sebastián.

 

 

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